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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

奋力推进新时代语言文字事业高质量发展******

　　作者：田学军（教育部原副部长、国家语言文字工作委员会原主任）

　　党的二十大是在全党全国各族人民迈上全面建设社会主义现代化国家新征程、向第二个百年奋斗目标进军的关键时刻召开的一次十分重要的大会，是一次高举旗帜、凝聚力量、团结奋进的大会。习近平总书记在大会上所作的报告，深刻阐释了新时代坚持和发展中国特色社会主义的一系列重大理论和实践问题，描绘了全面建设社会主义现代化国家、全面推进中华民族伟大复兴的宏伟蓝图，为新时代新征程党和国家事业发展指明了前进方向、提供了根本遵循。深入学习宣传贯彻党的二十大精神是当前和今后一个时期语言文字战线的首要政治任务，要认真落实习近平总书记强调的“在全面学习、全面把握、全面落实上下功夫”的重要要求，奋力推进新时代新征程语言文字事业高质量发展。

　　深刻认识新时代十年语言文字事业的历史性成就

　　党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央高度重视语言文字工作。习近平总书记就推广普及国家通用语言文字、传承弘扬中华优秀语言文化等作出一系列重要指示批示，为新时代语言文字事业发展提供了思想指引和行动指南。习近平总书记强调：“全面加强国家通用语言文字教育，不断提高各族群众科学文化素质。”习近平总书记致信祝贺甲骨文发现和研究120周年，要求“深入研究甲骨文的历史思想和文化价值，促进文明交流互鉴”。党的二十大胜利闭幕后，习近平总书记在河南安阳考察时强调：“中国的汉文字非常了不起，中华民族的形成和发展离不开汉文字的维系。”2020年，全国语言文字工作会议的召开和《国务院办公厅关于全面加强新时代语言文字工作的意见》的印发，充分体现了党和国家对新时代语言文字工作的高度重视。

　　在党中央坚强领导下，新时代十年语言文字事业取得历史性成就。一是实现国家通用语言文字在全国范围内基本普及、语言交际障碍基本消除的历史性目标。全国普通话普及率超过80%、识字人口使用规范汉字比例超过95%，十年累计开展普通话水平测试6200余万人次，有力促进了社会主义现代化建设和社会发展进步，助力决战决胜脱贫攻坚和扎实推进共同富裕。二是深入传承弘扬中华优秀语言文化，实施古文字与中华文明传承发展工程、中华经典诵读工程等，推动甲骨文成功入选联合国教科文组织“世界记忆名录”，开展中国汉字听写大会、中国诗词大会等系列语言文化品牌活动，引领语言文化传承弘扬和创新发展，文化自信更加坚定，民族凝聚力显著增强。三是语言文字规范化标准化信息化水平不断提升，发布31项语言文字规范标准，建设汉字全息资源应用系统、国家语言资源服务平台等资源平台，有效满足人民群众语言服务需求。四是语言文化交流合作持续深化，举办世界语言大会并发布《苏州共识》，召开世界语言资源保护大会并发布联合国教科文组织永久性文件《岳麓宣言》，加强双边多边语言文化交流合作。五是国际中文教育创新发展，建设全球中文学习平台，开设网络中文课堂，加快国际中文教育数字化发展。六是加快推进语言文字工作治理体系和治理能力现代化，健全“党委领导、政府主导、语委统筹、部门支持、社会参与”的管理体制，形成日益完善的语言文字法律制度体系，构建以课题研究、机构建设、人才培养为重点的语言文字科研体系，语言文字工作队伍不断壮大，大语言文字工作格局不断健全。

　　回顾新时代十年语言文字工作走过的历程，我们深切体会到，我国语言文字事业之所以能取得历史性成就，根本在于以习近平同志为核心的党中央坚强领导，在于习近平新时代中国特色社会主义思想科学指引。新时代新征程，我们要深刻领悟“两个确立”的决定性意义，增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”，不断提高政治判断力、政治领悟力、政治执行力，坚定不移在思想上政治上行动上同以习近平同志为核心的党中央保持高度一致。

　　深入把握党的二十大对语言文字事业提出的新任务新要求

　　语言文字是国家重要的文化资源、经济资源、安全资源和战略资源。新时代新征程，我们要立足世界发展大势、国家发展全局，着眼于实现中华民族伟大复兴的中国梦，深刻认识语言文字工作面临的形势和任务，不断增强服务党和国家工作大局的能力。

　　服务铸牢中华民族共同体意识。习近平总书记在党的二十大报告中强调：“加大国家通用语言文字推广力度。”国家通用语言文字是中华民族共同性的重要标志之一，是各民族共享的中华文化符号和中华民族形象，更是铸牢中华民族共同体意识的文化基因。推广普及国家通用语言文字是铸牢中华民族共同体意识、推进中华民族共同体建设的必然要求，有利于促进各民族交往交流交融，促进各民族像石榴籽一样紧紧抱在一起，促进各民族共同繁荣发展。新时代新征程，要进一步提高政治站位，坚定不移推广普及国家通用语言文字。

　　服务实现全体人民共同富裕。习近平总书记在党的二十大报告中指出：“中国式现代化是全体人民共同富裕的现代化。”坚持以人民为中心的发展思想，以语言文字事业高质量发展促进共同富裕，要求我们把不断满足人民群众的语言文字需求作为事业发展的根本动力。要积极开发利用语言文字的经济价值和文化价值，将语言文字工作与农村新产业新业态发展相结合，帮助农民提升语言交际、语言传播、语言服务等方面的能力，充分发挥语言文字在助力乡村振兴中的重要作用。促进农民农村共同富裕，语言文字事业大有可为。

　　服务促进人的全面发展。习近平总书记在党的二十大报告中指出：“不断夯实人民幸福生活的物质条件，同时大力发展社会主义先进文化，加强理想信念教育，传承中华文明，促进物的全面丰富和人的全面发展。”语言文字战线要全面贯彻党的教育方针，充分发挥语言文字在落实立德树人根本任务方面的基础性作用。加大语言文化建设力度，坚持创造性转化、创新性发展，产出一大批满足人民精神文化需求、可以传之久远的语言文化成果，为促进人的全面发展、增强实现中华民族伟大复兴的精神力量作出应有贡献。

　　服务提升国家文化软实力。习近平总书记在党的二十大报告中强调：“推进文化自信自强，铸就社会主义文化新辉煌”。要充分发挥语言文字的文化载体和基础要素功能，深入挖掘其中蕴含的丰厚历史积淀和精神价值，丰富人民精神生活。加强语言文字国际交流合作，加强全球视角下的中文建设，打造全人类共享的语言文字公共产品。深入借鉴吸收优秀语言文化成果，推动中华优秀语言文化更好走向世界，提升国家文化软实力和中华文化影响力。

　　为全面建成社会主义现代化强国提供语言文字支撑

　　新中国成立以来，我国语言文字事业始终与党和国家事业发展同向而行，始终坚持为推进中国式现代化提供良好的语言文字条件。新时代语言文字事业要全面融入中国式现代化伟大事业，为全面建成社会主义现代化强国提供语言文字支撑。

　　加大国家通用语言文字推广力度，铸牢中华民族共同体意识。按照“聚焦重点、全面普及、巩固提高”的新时代推普工作方针，实施推普攻坚行动，重点解决学前儿童、教师、青壮年劳动力、基层干部等重点人群的短板弱项问题。实施推普助力乡村振兴计划，提出推普在助力乡村教育发展和文化、产业、人才、组织振兴等方面的任务要求。在普通话普及率已达到85%的省份和基础较好的城市地区，开展国家通用语言文字高质量普及行动，以更全面更充分普及为目标，统筹部署国家通用语言文字教育教学、社会领域用语用字规范化、语言文字科技赋能、语言文字服务能力等提升任务。

　　聚焦国家重大发展战略，增强语言文字事业支撑保障能力。围绕建设教育强国、科技强国、人才强国目标，提供有力保障支撑。要加强国家语言政策、战略、规划的前瞻性研究，开展粤港澳大湾区、雄安新区、海南自由贸易港等区域语言规划研究。支持港澳地区开展普通话教育，巩固拓展普通话水平测试及培训合作，提升港澳地区普通话普及应用水平。加强语言文字类基础学科、新兴学科、交叉学科建设，开展有组织科研，培养事业发展急需的各类人才。

　　传承弘扬中华优秀语言文化，助力坚定文化自信和中华文明传承发展。持续推进古文字与中华文明传承发展工程、中华经典诵读工程、中国语言资源保护工程、中华思想文化术语传播工程等重大语言文化工程建设，促进中华优秀语言文化创造性转化、创新性发展。不断满足人民日益增长的语言文化需求，推动优秀语言文化融入国民教育、道德建设、文化创造和生产生活，着力提升全体人民的中华语言文化素养。针对不同群体开展分类阅读专项活动，服务建设学习型社会、学习型大国。要拓展深化内地与港澳、大陆与台湾语言文化交流。

　　加强语言文字基础能力建设，提升国家语言文字服务能力。落实教育数字化战略行动，促进语言文字信息处理及智能化技术发展，建设高质量语言文字数字资源和信息化服务平台，更好满足社会的语言文字应用需求。加强语言文字规范标准建设，完善多层级语言文字规范标准体系。统筹推进行业领域的语言文字规范标准建设。做好语言文字规范标准的发布实施、推广宣传、咨询服务等工作。丰富举措，提升全社会语言文字规范化水平。主动服务推进高水平对外开放、营造国际一流营商环境的语言需求，构建交流顺畅、开放包容、规范文明的国际交往语言环境。

　　强化国际语言文化交流，助力推动构建人类命运共同体。拓展双边和多边语言文化交流合作，加强与有关国家、国际组织语言文字工作机构的交流合作。打造更加开放包容、更加优质可及的国际中文教育新格局，推广国际中文教育标准和汉语水平考试，创新信息化、数字化、智能化建设。积极推动在国际活动和对外交流交往中使用中文，逐步扩大中文在国际组织的应用。创新中国理念和概念、术语的中文国际表达。打造语言文化交流品牌，推动中华优秀语言文化走向世界。

　　健全语言文字工作体制机制，提升语言文字工作治理效能。把坚持和加强党的全面领导贯穿语言文字工作全过程。推动语言文字工作全面融入法治中国建设，夯实语言文字工作法治基础。融入公共安全、社会治理大局，构建和谐语言生活。加强社会语言文字使用监管治理，加强社会用语用字综合治理，加强语言文明教育，强化各类新媒体语言文字使用的监管与引导，坚决遏阻庸俗暴戾网络语言传播，建设健康文明的网络语言环境。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）